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    公开号:WO1986001402A1
    申请号:PCT/DE1985/000307
    申请日:1985-08-30
    公开日:1986-03-13
    发明作者:Souhail Abdulla；Friedmund Neumann；Michael Töpert；Hans Wendt
    申请人:Schering Aktiengesellschaft；
    IPC主号:A61Q19-00
    专利说明:
    [0001] Mittel zur Behandlung von Androgenisierungserscheinungen und Verwendung von Antiandrogenen zur Herstellung des Mittels
    [0002] Die Erfindung betrifft ein neues Antiandrogene enthaltendes Mittel zur Behandlung von Androgenisierungserscheinungen, insbesondere zur Behandlung von Frauen mit Androgenisierungserscheinungen. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Antiandrogen zur Herstellung eines Mittels zur topischen Behandlung von Androgenisierungserscheinungen.
    [0003] Unter Androgenisierungserscheinungen versteht man chronische Krankheiten, wie Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus. Diese Symptome können kombiniert oder auch isoliert auftreten.
    [0004] Durch hormonale Behandlung kann das Krankheitsgeschehen der Akne günstig beeinflußt werden. So wird zum Beispiel bei der Anwendung von Kontrazeptiva, insbesondere von niedrig dosierten oral applizierten Kontrazeptiva, oft eine Besserung der Akne beobachtet. Daneben gibt es auch orale Kontrazeptiva, die speziell für Frauen entwickelt wurden, die unter Androgenisierungserscheinungen leiden. Diese Kontrazeptiva enthalten ein antiandrogen wirkendes Gestagen, welches den androgen stimulierenden Einflüssen entgegenwirkt (Med. Monatsschrift 31, 9 (1977) 425). In allen diesen Fällen wird das Antiandrogen oral verabreicht.
    [0005] Die vermehrte Talgdrüsenfunktion gilt als einer der wichtigsten pathogenetischen Faktoren für die Akne und Seborrhoe. Sie ist androgenabhängig und wird durch das antiandrogen wirksame orale Kontrazeptivum vermindert. Die Hautlipide nehmen bereits 2 - 3 Monate nach Beginn der Therapie ab. Der Hirsutismus und die Alopezie sind Zeichen einer stärkeren Androgenisierung als Akne und Seborrhoe. Erkennbare Besserungen sind erst nach längerer Behandlungsdauer von etwa 6 - 9 Monaten mit einem antiandrogen wirksamen Kontrazeptivum zu erwarten.
    [0006] Da die Androgenisierung eine Hautkrankheit darstellt, die durch androgene Stimulierung der Talgdrüsen und Haarfollikel hervorgerufen wird, hat es auch nicht an Versuchen gefehlt, durch topische Anwendung von Antiandrogenen die Talgabsonderung und das Wachstum der Haarfollikel zu hemmen. Solche Versuche wurden hauptsächlich mit Cyproteronacetat (6-Chlor-17α-hydroxy-1α, 2α-methylen-pregnadien-3, 20-dion-acetat) durchgeführt, weil Cyproteronacetat sich bereits als systemisch wirkendes Antiandrogen bewährt hat und vielfache medizinische Verwendung findet.
    [0007] Nach bisheriger Auffassung führt die topische Anwendung von Cyproteronacetat zu keinem wesentlichen therapeutischen Erfolg.
    [0008] In Brit. J. Dermat. 81 (1969) 200 wird über den vergeblichen Versuch berichtet, Akne oder die Sebumsekretion mit einer Lösung von Cyproteronacetat in einem Dimethylsulfoxid/Wasser-Gemisch zu beeinflussen.
    [0009] Nach der DE-OS 27 10 462 soll Cyproteronacetat in alkoholischer Lösung ein für topische Anwendung geeignetes Mittel zur Verringerung der Talgabsonderung sein. Es hat sich jedoch gezeigt, daß sich mit alkoholischer Cyproteronacetatlösung - wenn überhaupt - nur eine leichte Form einer durch Androgene hervorgerufenen Hormonstörung beeinflussen läßt. Es wurde nun gefunden, daß die topische Behandlung von Androgenisierungserscheinungen mit Antiandrogenen nach einer Behandlungsdauer von 8 bis 12 Wochen zu guten Ergebnissen führt, wenn man das Antiandrogen in einer vorzugsweise lipophilen Salbengrundlage anwendet. Die in der lipophilen Zubereitung verwendete Konzentration des Antiandrogens beträgt etwa 0,1 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent.
    [0010] Als Antiandrogene kommen insbesondere Steroidverbindungen infrage, die neben der antiandrogenen auch gestagene und antigonadotrope Wirksamkeit aufweisen. Zu diesen Steroidverbindungen gehören vorzugsweise die vom Progesteron abgeleiteten Gestagene Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Megestrolacetat.
    [0011] Da bei topischer Anwendung von Antiandrogenen eine Schwangerschaft kontraindiziert ist, muß zur Vermeidung einer Schwangerschaft gleichzeitig ein Kontrazeptivum verabreicht werden.
    [0012] Dabei wurde nun gefunden, daß der therapeutische Effekt auf die Androgenisierungserscheinungen durch gleichzeitige Verabreichung eines oral oder parenteral zu applizierenden Kontrazeptivums und eines topisch zu applizierenden Antiandrogens synergistisch verstärkt wird. Schon nach einer Behandlungsdauer von 5 bis 10 Wochen sprechen auch schwere Fälle von Akne, Seborrhoe, Alopezie und Hirsutismus an.
    [0013] In dem oral oder parenteral zu applizierenden Kontrazeptivum können alle Gestagene der Progesteron- und 19-Nortestosteronreihe vorkommen. Besonders günstige Ergebnisse werden erzielt, wenn das Kontrazeptivum oral appliziert wird und ein antiandrogen wirkendes Gestagen als gestagene Komponente enthält.
    [0014] In den Kontrazeptionspräparaten kommen als antiandrogen wirkende Gestagene insbesondere die gleichen Gestagene infrage wie in den topischen Zubereitungen, vorzugsweise Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat und Megestrolacetat . Sie können in Form der bekannten Präparate Diane(R),
    [0015] Eunσmin(R), Gestamestrol( R ) oder der entsprechenden megestrolhaltigen Präparate angewendet werden.
    [0016] Die Dosierung an Gestagen und Östrogen kann auch niedriger liegen als bei den bekannten Präparaten, solange sichergestellt ist, daß ein ausreichender Konzeptionsschutz gewährleistet wird. Im allgemeinen wird man mit 0,5 2,0 mg Cyproteronacetat bzw. 0,5 - 3,0 mg Chlormadinonacetat bzw. 0,5 - 2,0 mg Megestrolacetat als Gestagen und 0,03 - 0,05 mg Ethinylöstradiol bzw. 0,05 - 0,1 mg Mestranol (17α-Ethinylöstradiol-3-methylether) als Ostrogen auskommen.
    [0017] Die Herstellung der topischen Zubereitung erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel Lösungen, Lotionen, Cremes, Salben oder Pflaster, überführt, wobei Lotionen, Cremes und Salben bevorzugt sind. In der so formulierten Zubereitung ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen, Cremes und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,1 Gewichtsprozent bis 10 Gewichtsprozent verwendet.
    [0018] Die Lotionen oder Cremes (Öl/Wasser-Emulsionen) und die Salben (Wasser/Öl-Emulsionen) können in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt werden (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979; John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, Seiten 900 - 930, und Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Franckh' sche Verlagshandlung Stuttgart, Seiten 1009-1013), Die für diese Emulsionen verwendeten Wachse, Emulgatoren und übrigen Zusätze sind die gleichen, wie man sie konventioneller Weise verwendet (Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7. Auflage, 1973; Franckh' sche Verlagshandlung Stuttgart, Seiten 1427 und 1428). Die erfindungsgemäße topische Zubereitung in Form einer Öl/Wasser-Emulsion kann aus hydrophilen und/oder lipophilen Wirkstoffen, Fettphase, Öl/Wasser-Emulgator, wäßriger Phase und Konservierungsmittel bestehen.
    [0019] Als hydrophile und/oder lipophile Zusätze können Feuchthaltefaktoren (Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Glycerin, Polyäthylenglykole oder Aminosäuregemische, Puroba-Oil (= Jojoba-Öl), Vitamine (vorzugsweise Vitamin A und E), Vitalkomplexe (wie zum Beispiel Placentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Hatnmamelis Extrakt oder Kamillenextrakt) oder Proteine (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt werden. Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/WasserEmulsion eignen sich Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Vaseline, Paraffine oder Stearin, oder Wachse, wie zum Beispiel Bienenwachs. Geeignete Ol/Wasser-Emulgatoren sind beispielsweise Stearylalkohol, Polyoxyathylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ (R)), Komplexemulgatoren (wie zum Beispiel Amphoterin(R)) und Sorbitanfettsäureester (wie zum Beispiel Span(R)) oder Carboxyvinylpolymerisate (wie zum Beispiel Carbopol( R)). Die wäßrige Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz oder Äthylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure und Konservierungsmittel, wie Chlorquinaldol, Parabene oder Benzalkoniumchlorid, enthalten.
    [0020] In der Öl/Wasser-Emulsion beträgt der Anteil der inneren Emulsion vorzugsweise 10 bis 49 Gewichtsprozent, die Teilchengröße der inneren Emulsion liegt vorzugsweise zwischen 1 μm/und 100 μ m.
    [0021] Die erfindungsgemäße topische Zubereitung in Form einer Wasser/Öl-Emulsion besteht ebenfalls aus hydrophilen und/oder lipophilen Zusätzen, wie sie auch in der 01/ Wasser-Emulsion verwendet werden, Fettphase, Wasser/ÖlEmulgator und wäßriger Phase. Als ölige Phase oder Fettphase der Wasser/Öl-Emulsion können Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Paraffine und Vaseline, synthetische, pflanzliche und tierische Öle bzw. Wachse (wie zum Beispiel Olivenöl, Erdnußöl, feines Knochenöl, Mandelöl, Lanolin, Bienenwachs oder Sonnenblumenöl) eingesetzt werden, als wäßrige Phase gereinigtes demineralisiertes Wasser und als Wasser/ÖlEmulgator Wollfett (= Lanolin), Fettalkohole, wie zum Beispiel Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol oder Cerylalkohol, Fettsäureester, wie zum Beispiel
    [0022] Bienenwachs (Cera alba) oder Wachsalkoholester oder Mischester (wie zum Beispiel Dehymuls(R)).
    [0023] In der Wasser/Öl-Emulsion beträgt der Anteil der inneren Emulsion vorzugsweise 30 bis 49 Gewichtsprozent, die Teilchengröße der inneren Emulsion liegt vorzugsweise zwischen 1 μm und 100 μ m.
    [0024] Das feindisperse System wird zusätzlich mit dem mikronisierten Wirkstoff (Korngröße vorzugsweise 1 bis 20 μ) und gegebenenfalls noch mit Duftstoffen, wie zum Beispiel diejenige der Crematest(R) -Serie, versetzt und bis zun gleichmäßigen Verteilung derselben gerührt.
    [0025] Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann das Mittel hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in öliger Lösung in die Salbengrundlage einmischt. Als Salbengrundlagen kommen zahlreiche, vorzugsweise lipophile wasseraufnehmende Salben in Betracht. Beispiele hierfür sind die im DAB 7 angegebenen Produkte Unguentum emulsificans und Unguentum leniens sowie Präparate auf Basis von Vaselin mit einem Gehalt an Wollwachsalkoholen wie Eucerinum anhydricum.
    [0026] Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff in eine 4 bis 6 Gew.% Dexpanthenol enthaltende Salbengrundlage eingearbeitet. Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
    [0027] Beispiel 1
    [0028] 300 mg Cyproteronacetat in 3 ml öliger Lösung, unter der Bezeichnung Androcur(R) im Handel erhältlich, werden mit 12 g einer 5 Gew.% Dexpanthenol enthaltenden Salbengrundlage, im Handel erhältlich unter der Bezeichnung
    [0029] Bepanthen(R), durch gleichmäßiges Rühren zu einer homogenen Mischung vermischt.
    [0030] Das resultierende Mittel wurde 20 Patientinnen mit Damenbart ein- bis zweimal täglich verabreicht. Vor der Behandlung waren die Patientinnen zur Beseitigung des Bartwuchses gezwungen, sich täglich zu rasieren. Nach einer Behandlungsdauer von insgesamt 8 bis 12 Wochen kamen 15 von 20 Patientinnen ohne Rasur aus.
    [0031] Von diesem Zeitpunkt an wurde die Auftragung des Mittels nur noch zwei- bis dreimal wöchentlich vorgenommen und die Therapie 2 Jahre lang fortgesetzt. Während dieses Zeitraums entwickelte sich kein erneuter Bartwuchs.
    [0032] Nennenswerte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Bei 30 % der Patientinnen trat lediglich zu Beginn der Behandlung nach Auftragung des Präparates ein leichtes Hautbrennen auf, das jedoch nach wenigen Minuten abklang und nicht als wesentliche Belästigung empfunden wurde. B eispiel 2
    [0033] Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Mittel wurde ein- bis zweimal täglich an 20 Patientinnen mit schwerer Gesichtsakne topisch verabreicht. Erste Behandlungserfolge zeigten sich nach 2 bis 6 Wochen. Nach einer Behandlungsdauer von insgesamt 8 Wochen waren die Aknesymptome bei 16 Patientinnen im wesentlichen verschwunden. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Behandlung auf eine Auftragung dreimal wöchentlich reduziert und 2 Jahre lang fortgesetzt. Bei 14 behandelten Patientinnen traten während dieses Zeitraums keine wesentlichen Aknesymptome wieder in Erscheinung.
    [0034] Beispiel 3
    [0035] Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Mittel wurde wie in Beispiel 2 beschrieben 5 männlichen Patienten mit schwerer Gesichtsakne verabreicht. Es wurden die gleichen Therapieerfolge erzielt wie in Beispiel 2 beschrieben. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
    [0036] Beispiel 4
    [0037] Jeweils 300 mg Cyproteronacetat in 3 ml öliger Lösung wurden wie in Beispiel 1 beschrieben jeweils in 12 g Unguentum emulsificans, Unguentum leniens und Eucerinum anhydricum eingemischt.
    [0038] Die resultierenden Mittel wurden jeweils 6 Patientinnen mit Damenbart und 7 Patientinnen mit schwerer Gesichtsakne wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben topisch verabreicht. Die Behandlungserfolge entsprachen den gemäß den Beispielen 1 und 2 erzielten Ergebnissen. Weitere Beispiele für die Herstellung topischer Zubereitungen
    [0039] a) Herstellung der Öl/Wasser-Emulsion
    [0040] 10,000 g Dinatriumedetat und 10,000 g Chlorquinaldol werden in 300,000 g gereinigtem demineralisiertem
    [0041] Wasser gelöst und mit 10,000 g Carbopol(R) versetzt.
    [0042] Diese Mischung wird unter kräftigem Rühren in eine
    [0043] Schmelze von 80,000 g Vaseline (DAS 8) - DAB ist die
    [0044] Abkürzung für das Deutsche Arzneibuch, amtliche
    [0045] Ausgabe, 8. Auflage, 1978 - -0,000 g Stearylalkohol, 30,000 g MYRJ(R) und 50,000 g Pur-oba-Öl eingetragen.
    [0046] Man rührt die Mischung noch so lange, bis eine
    [0047] Emulsion mit einer Teilchengröße von 20 - 70 μ m entsteht.
    [0048] b) Herstellung de,r Wasser/Öl-Emulsion
    [0049] 230,000 g gereinigtes demineralisiertes Wasser werden unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 220,000 g
    [0050] Vaseline (DAB 8), 10,000 g Dehymuls( R) und 10,000 g
    [0051] Bienenwachs eingetragen. Man rührt die Mischung noch so lange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengroße von 20 - 70 μm entsteht.
    [0052] c) Herstellung einer Creme
    [0053] Die Wasser/Öl-Emulsion wird unter kräftigem Rühren unter einem Vakuum von 10 torr in die Ol/WasserEmulsion eingetragen. Man rührt noch so lange, bis eine Dispersion mit einer Teilchengröße von 10 bis 50 μ entsteht, und entfernt das Vakuum.
    [0054] In 98,000 g dieser Salbengrundlage setzt man unter Rühren 2,000 g Cyproteronacetat (6-Chlor-17-hydroxy1α,2α-methylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat) — mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 μmhinzu und rührt, bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
    [0055] 97,000 g der gemäß c) hergestellten Salbengrundlage werden mit 3,000 g Chlormadinonacetat (6-Chlor-17hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat) — mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 pm - versetzt und gerührt, bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
    [0056] 96,000 g der gemäß c) hergestellten Salbengrundlage werden mit 4,000 g Megestrolacetat (6-Methyl-17hydroxy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat) — mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 μm— versetzt und gerührt, bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
    [0057] d) Herstellung einer Fettsalbe
    [0058] 49,000 g Vaseline (DAB 8), 19,600 g Paraffinöl, 5,000 g Cetylalkohol, 5,000 g Bienenwachs und 5,000 g Sorbitansesquinolat werden zusammengeschmolzen, mit einer Lösung von 0,200 g p-Hydroxybenzoesäureester in 15,2 g entmineralisiertem Wasser versetzt und bei 50º C emulgiert. Dann läßt man die Emulsion erkalten, versetzt sie mit 1,000 g Cyproteronacetat — mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 μm — und rührt, bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat. Beispiel für die Zusammensetzung eines oral zu applizierenden Kontrazeptivums in Form eines Dragées
    [0059] Kern: 2,000 mg Cyproteronacetat
    [0060] 0,050 mg Athinylöstradiol
    [0061] 31,100 mg Lactose
    [0062] 18,000 mg Maisstärke
    [0063] 2,100 mg Poly-N-vinylpyrrolidon
    [0064] 1,650 mg Talkum
    [0065] 0,100 mg Magnesiumstearat
    [0066] 55,000 mg Gesamtgewicht, das mit üblicher
    [0067] Saccharosemischung (Hülle) auf ca. 90 mg ergänzt wird.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1.) Mittel zur Behandlung von Androgenisierungserscheinungen, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antiandrogen in einer Salbengrundlage zur topischen Anwendung enthält.
    2.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das topisch zu applizierende Antiandrogen eine Steroidverbindung mit antiandrogener Wirkung darstellt.
    3-) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als antiandrogen wirksame Steroidverbindung Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat oder Megestrolacetat in Form einer Lösung, Salbe, Creme oder Lotio in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent vorliegt.
    4.) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein oral oder parenteral zu applizierendes Kontrazeptivum enthält.
    5.) Mittel nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrazeptivum als gestagene Komponente ein Gestagen der Progesteron- oder 19-Nortestosteronreihe enthält.
    6.) Mittel nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das oral zu applizierende Kontrazeptivum eine Kombination aus einem antiandrogen wirkenden Gestagen und einem Ostrogen darstellt.
    7.) Mittel nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß im oral zu applizierenden Kontrazeptivum als gestagene Komponente Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat oder Megestrolacetat jeweils in Mengen von 0,5 - 3,0 mg und als östrogene Komponente Ethinylöstradiol in Mengen von 0,03 - 0,05 mg oder Mestranol in Mengen von 0,05 - 0,1 mg vorliegen.
    8.) Verwendung von Antiandrogenen zur Herstellung eines Mittels in einer Salbengrundlage zur topischen Behandlung von Androgenisierungserscheinungen.
    9.) Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Antiandrogen eine Steroidverbindung mit antiandrogener Wirkung darstellt.
    10.) Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als antiandrogen wirksame Steroidverbindung Cyproteronacetat, Chlortπadinonacetat oder Megestrolacetat vorliegt.
    11.) Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich ein oral oder parenteral zu applizierendes Kontrazeptivum verwendet.
    12.) Verwendung nach Anspruch 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrazeptivum als gestagene Komponente ein Gestagen der Progesteron- oder 19-Nortestosteronreihe enthält.
    13.) Verwendung nach Anspruch 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das oral zu applizierende Kontrazeptivum eine Kombination aus einem antiandrogen wirkenden Gestagen und einem Ostrogen darstellt.
    14.) Verwendung nach Anspruch 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß im oral zu applizierenden Kontrazeptivum als gestagene Komponente Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat oder Megestrolacetat jeweils in Mengen von 0,5 - 3,0 mg und als östrogene Komponente Ethinylöstradiol in Mengen von 0,03 - 0,05 mg oder Mestranol in Mengen von 0,05 - 0,1 mg vorliegen.
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    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-03-13| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK JP US |
    1986-03-13| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1986-04-24| WA| Withdrawal of international application|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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